Int J Mol Med. 2020. Online ahead of print.

 

Hyperoxia reduces STX17 expression and inhibits the autophagic flux in alveolar type II epithelial cells in newborn rats

 

酸素投与は未熟児にとって救命するための治療である。われわれは前回、高濃度酸素による気管支肺異形成症（bronchopulmonary dysplasia、BPD）新生仔ラットの肺組織では、オートファジーの流れが欠損していることを示したが、その機序については不明である。さらに、BPDの臨床経過を完全に変えるような革新的な治療法はほとんどない。本研究では、BPD新生仔ラットの肺胞II型（alveolar type II、AT-II）上皮細胞内のシンタキシン17（Syntaxin 17、STX17）（オートファゴソーム-リソソーム結合の必須タンパク）の発現について検討した。新生仔Sprague‑Dawleyラットを無作為に高濃度酸素（FiO2 0.8；モデル群）またはルームエア（FiO2 0.21；コントロール群）に暴露し、肺組織中のSTX17とオートファジー関連［Microtubule‑associated protein 1A/1B‑light chain 3B（LC3B）‑II、p62、lysosomal‑associated membrane protein 1］、アポトーシス関連［cleaved caspase3］のmRNAおよびタンパク発現を検証した。さらに、高濃度酸素条件下でオートファジーの薬理学的調節因子の有無でin vitro培養した初代AT-II細胞内での前述のタンパク発現レベルを測定した。透過電子顕微鏡により、日齢7にコントロール・ラットと比較してBPDラット肺では、AT-II細胞のアポトーシスとオートファゴソーム凝集が増加していることが明らかになった。STX17のmRNAとタンパク発現レベルは、BPDラットで早ければ日齢3に肺組織とAT-II細胞で減少し、一方LC3B‑II・p62・cleaved caspase3は増加し、日齢7でピークに達した。このSTX17発現の早期減少と引き続いて生じるオートファジー・アポトーシス関連タンパクの発現増加は、in vitroで高濃度酸素暴露したAT-II細胞でも認められた。しかし、オートファジー誘導物質であるラパマイシンまたは塩化リチウムは、高濃度酸素によるSTX17減少を消失させ、部分的にオートファジーの流れを回復し、高濃度酸素暴露したAT-II細胞の生存率を増加させた。まとめると、今回の結果により、AT-II細胞内のSTX17発現は新生仔ラットのBPD早期に減少し、おそらくそれに引き続いて生じる高濃度酸素によるオートファジーの流れの遮断と関連していることが示された。

 

https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijmm.2020.4617